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泛KRAS抑制剂吹响战斗号角

2024-07-17 11:00:59
导读 KRAS绝对是一个值得高度关注的领域。G12C已经打破了靶点难以成药的历史,而G12D的持续深入更是为这个领域添了一把火。现在,针对KRAS的终极...

KRAS绝对是一个值得高度关注的领域。G12C已经打破了靶点难以成药的历史,而G12D的持续深入更是为这个领域添了一把火。

现在,针对KRAS的终极战役——Pan-KRAS的研究也正如火如荼地推进。

年初,Revolution公司满怀信心,计划在下半年直接从1期临床试验跳到3期,启动分子胶RMC-6236的3期临床试验。

这在外界看来,难免有些激进。然而,7月15日,Revolution公布的RMC-6236作为胰腺癌二线疗法的最新数据,似乎支撑了其激进的打法:

根据最新的数据,RMC-6236单药治疗二线胰腺癌,PFS可能是现有标准疗法的4倍左右。

与此同时,国内药企也在奋起直追。7月初,加科思的JAB-23E73获批进入临床试验,成为全球进度领先的泛KRAS抑制剂之一。

一场围绕泛KRAS抑制剂战斗号角吹响了。

/ 01 / KRAS的终极之战

能被称作KRAS终极之战,Pan-KRAS的价值显然不言而喻。具体来看,其价值在以下三个层面得到体现:

第一,更广泛的覆盖群体。众所周知,KRAS突变分为多个亚型,无论是针对G12C、G12D还是其他GXXX,都存在很大的局限性。而Pan-KRAS的目标则是一劳永逸,实现对更多KRAS突变类型的覆盖,其临床价值将比针对单一突变的药物更高。

这最终也会在商业价值层面得到体现。全球每年有270万患者携带KRAS突变。仅从这个角度来换算,Pan-KRAS的市场价值大约是之前市场高度关注的KRAS G12C抑制剂的8倍左右。

第二,能够解决耐药性问题。例如,在当前的临床方案中,一般是先在KRAS突变体中使用突变体选择性抑制剂,产生耐药性后再选用Pan-KRAS抑制剂,从而在后期获得额外的临床效益。

此外,Pan-KRAS抑制剂还可以防止或延缓RAS突变之间的代偿性激活,减少耐药的发生,提高治疗效果。

第三,与其他靶向药物联合使用,具有更好的治疗效果。例如,与针对SOS1、SHP2等相关靶点的药物联用,以彻底阻断RAS突变的促癌作用。这样可以增强抗肿瘤的综合效应,同时降低毒副作用。

综合上述三点来看,Pan-KRAS药物绝对有成为现象级重磅炸弹的潜力。

/ 02 / 领跑者Revolution

在这一领域,进度最快也最具野心的,是Revolution。

Revolution的RMC-6236作为一款泛RSA抑制剂,其在2023年的ESMO大会上公布的RMC-6236-001 1/1b 期试验,在非小细胞肺癌和胰腺癌领域,展现出不错的结果。

具体来看,该临床试验旨在评估 RMC-6236作为单一疗法治疗携带KRAS的晚期实体瘤患者。截至2023年10月12日的数据提取,共有111名 NSCLC(n=46)或PDAC(n=65)患者接受了每日一次(QD)剂量水平的治疗,剂量水平从80mg到400mg不等。

评估患者中常见的KRAS突变包括 G12D、G12V、G12R、G12A 和 G12S,所有患者既往均接受过适合肿瘤类型和分期的标准治疗,NSCLC患者既往接受过两线治疗的中位数(范围1-6),而PDAC患者接受过既往三线治疗的中位数(范围1-7)。

在40例疗效可评估的NSCLC患者中,客观缓解率为38%,疾病控制率(DCR)为85%;在46例疗效可评估的PDAC患者中,客观缓解率为20%,DCR为87%。

确认的客观反应包括携带KRAS突变G12D、G12V或G12R的肿瘤,并且在所有KRAS突变(包括G12A和G12S)中观察到疾病控制。

年初,Revolution表示,考虑到1期临床的积极信号,预期在下半年启动NSCLC患者二线治疗的3期研究和PDAC患者二线治疗的3期研究。

正是基于ESMO的积极数据,Revolution迎来了估值回归,去年11月份至今公司股价涨幅已经超过1倍。

眼下,最新发布的数据无疑为其关键临床增加了信心。

7月15日,Revolution 公布的RMC-6236的1b期临床积极结果显示,在胰腺癌领域,RMC-6236单药潜在战斗力相当强悍:

截至数据截止日期,携带KRAS G12X突变的肿瘤患者的中位PFS为8.1个月,而携带G12X、G13X和Q61X的PDAC患者的中位PFS为7.6个月。

Revolution的开放标签 1/1b 期临床试验没有化疗组,因此没有与标准护理的头对头比较。

但公司表示,接受化疗后二线及以上患者的有效治疗方案非常紧缺,二线标准治疗的化疗药物仅有6%-17%的有效率,PFS为2-3.5个月。

也正因此,Revolution宣布,已经在准备开展PDAC患者二线疗法的全球性随机临床3期试验,以比较每日一次的RMC-6236对比化疗在二线PDAC患者治疗的差异性。

当然,Revolution的野心自然不满足于只针对NSCLC、PDAC的二线疗法。其还计划将RMC-6236扩展至早期治疗线,以及更广泛的癌种。

看上去,暂时领先的Revolution想要在这场终极之战中,拿下更多的份额。

/ 03 / 谁能做得更好?

尽管Revolution野心勃勃,但考虑到这场竞争还在早期,不同药物的机制不同,在临床表现上注定也会完全不同。谁能获得最后的胜利,我们尚不能断言。

但对所有参与者来说,Pan-KRAS抑制剂要想做得更好,需要关注以下几个关键点。

第一,针对KRAS(ON)、KRAS(OFF)状态能否做得一样好?

KRAS正常情况下像一个开关,可以在“ON”和“OFF”状态之间切换。当它处于“ON”状态时,结合了GTP,向细胞内传递生长和分裂的信号。信号消失后,它将GTP水解为GDP,转为“OFF”状态。

如果不能同时很好地抑制两种状态的KRAS,可能无法完全阻断下游信号通路,容易产生耐药性等问题。从目前的入局者来看,不同分子同时抑制两种状态的能力存在较大差异。

第二,是选择Pan-KRAS还是Pan-RAS?

RAS蛋白有三个家族成员:KRAS、HRAS、NRAS。目前,不同机制药物的策略有两类:

一类是同时针对所有RAS蛋白,如RMC-6236对KRAS、HRAS、NRAS无差别打击;另一类是只针对KRAS,而不针对HRAS、NRAS,如JAB-23E73,对HRAS、NRAS的选择性是KRAS的3000倍以上,不抑制HRAS和NRAS。

哪一类策略更好,还有待验证。但现有研究表明,在KRAS突变的肺癌中,野生型HRAS和NRAS可能抑制突变KRAS的活性。也就是说,KRAS突变可能诱发癌症,而HRAS和NRAS则可能抑制KRAS并杀伤肿瘤。

在动物模型中,同时敲除KRAS、N-RAS和H-RAS是致命的,实现平衡抑制肿瘤和减少毒性的用药剂量难以达成。

也就是说,Pan-RAS抑制剂可能具有潜在毒性。如果想要杀伤肿瘤,我们需要抑制KRAS,但可能要避免抑制HRAS和NRAS。

第三,是否对野生型KRAS有足够高的选择性。

Pan-(K)RAS抑制剂需要考虑的一个问题是,如何避免抑制野生型KRAS功能而产生的耐受性问题。如果对野生型KRAS没有足够高的选择性,在治疗过程中可能对正常细胞造成较大损害。

总的来说,泛KRAS的竞争,是一场既要、还要的比试。那么,谁能脱颖而出呢?

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